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9 de septiembre de 2012

Úlcera de Buruli


Úlcera de Buruli

Infección por (Mycobacterium ulceran)

La úlcera de Buruli (UB) es una de las enfermedades tropicales más desatendidas, aunque tiene tratamiento. Su causa es la infección por Mycobacterium ulcerans, microorganismo que pertenece a la familia de las bacterias causantes de la tuberculosis y la lepra, aunque la UB ha recibido menos atención que estas enfermedades. La infección produce una extensa destrucción de la piel y los tejidos blandos, y la consiguiente formación de grandes úlceras, generalmente localizadas en las piernas o los brazos. Los pacientes que no reciben tratamiento rápidamente sufren a menudo discapacidades funcionales, tales como limitación del movimiento articular, además de los evidentes problemas cosméticos. El diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para evitar esas discapacidades.
Se han registrado casos de UB en más de 30 países, sobre todo de clima tropical o subtropical, pero es posible que también se dé en otros países donde todavía no se haya reconocido. La notificación de casos es baja debido a los escasos conocimientos sobre la enfermedad, su distribución focal y el hecho de que afecta sobre todo a las comunidades rurales pobres. Las perspectivas de control de la enfermedad se están ampliando gracias a los progresos continuos en la comprensión de su transmisión, la creación de nuevos instrumentos diagnósticos y el desarrollo de medidas terapéuticas y profilácticas.

Historia

En 1897, Sir Albert Cook, médico británico que trabajaba en el Hospital Mengo de Kampala (Uganda), describió úlceras cutáneas compatibles con la UB. En 1948, el profesor Peter MacCallum y sus colaboradores hicieron una descripción detallada de la enfermedad en seis pacientes de la zona de Bairnsdale, cercana a Melbourne (Australia), y fueron los primeros que aislaron el microorganismo causante: M. ulcerans. En el sur de Australia la enfermedad todavía se conoce como úlcera de Bairnsdale. En la década de los sesenta se registraron muchos casos en el condado de Buruli (el actual distrito de Nakasongola), en Uganda, y de ahí procede el nombre más común de la enfermedad: úlcera de Buruli. A partir de 1980, la UB se ha propagado rápidamente en varias zonas del mundo, y sobre todo en África occidental, lo cual llevó a la Organización Mundial de la Salud a actuar en 1998. Debido a los escasos conocimientos sobre la enfermedad, al aumento de su extensión geográfica y a sus graves consecuencias, la Asamblea de la Salud adoptó en 2004 una resolución1 destinada a mejorar la vigilancia y el control de la UB y a acelerar la investigación para desarrollar mejores instrumentos de control.

Causa

M. ulcerans es una micobacteria que se encuentra en el medio ambiente, pero las informaciones más recientes indican que, al contrario de lo que se creía, no vive libremente en el medio ambiente, sino que ocupa un nicho específico en medios acuáticos (por ejemplo, pequeños animales acuáticos y biopelículas), desde donde se transmite al ser humano por mecanismos desconocidos. Aunque su crecimiento es lento, M. ulcerans procedente de lesiones humanas puede cultivarse en los medios utilizados para las micobacterias, siempre que la temperatura de incubación se mantenga entre 29 y 33 °C (inferior a la necesaria para cultivar M. tuberculosis). Hay algunas diferencias entre las cepas de M. ulcerans procedentes de diferentes zonas geográficas (África, América, Asia y Australia), pero no se ha establecido la relación entre las diferentes cepas y su virulencia para el ser humano. M. ulcerans produce una toxina destructiva, la micolactona, que causa lesiones tisulares e inhibe la respuesta inmunitaria. Los efectos tóxicos de la micolactona explican en su mayor parte la virulencia de este microorganismo.

Transmisión

El modo de transmisión sigue en estudio. Algunos pacientes dicen que las lesiones aparecen en sitios que han sufrido traumatismos. Hay investigaciones que indican que en África algunos insectos acuáticos del orden Hemiptera (Naucoridae y Belostomatidae) pueden albergar M. ulcerans en sus glándulas salivares y transmitir la enfermedad a animales de experimentación. Datos más recientes procedentes de Australia indican que los mosquitos de las marismas son positivos para el ADN de M. ulcerans, aunque todavía no se ha confirmado que transmitan el microorganismo. Si esto se confirmara, la UB sería la única enfermedad micobacteriana transmitida por insectos. Se sigue investigando el papel exacto de los insectos y de otros factores en la transmisión de esta enfermedad al ser humano.

Epidemiología

La UB ocurre cerca de masas de agua (ríos de curso lento, estanques, pantanos y lagos); también se han producido casos tras inundaciones. Las actividades que tienen lugar cerca de masas de agua, como las actividades agrícolas, constituyen factores de riesgo, y la utilización de ropas protectoras parece reducir el riesgo de contraer la enfermedad. Las causas de la creciente propagación de la UB siguen sin esclarecer. Pueden verse afectadas personas de ambos sexos y de todas las edades, pero la mayoría de los pacientes son niños de menos de 15 años. En general no hay diferencias entre ambos sexos con respecto a la frecuencia de la infección. La enfermedad puede afectar a cualquier parte del cuerpo, pero las lesiones están localizadas en los miembros en aproximadamente un 90% de los casos, y en los miembros inferiores en cerca de un 60%. Al contrario de lo que ocurre en la tuberculosis, no hay pruebas de que la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana predisponga a la UB. Tampoco hay pruebas de que la enfermedad de transmita de persona a persona. Su incidencia presenta escasas variaciones estacionales.

Prevalencia

Se han descrito casos de úlcera de Buruli en 30 países de África, las Américas, Asia y Pacífico Occidental, sobre todo en las regiones tropicales y subtropicales. En Côte d’Ivoire se han registrado aproximadamente 24 000 casos entre 1978 y 2006; en Benin, cerca de 7000 entre 1989 y 2006, y en Ghana, más de 11 000 desde 1993. En Australia el número de casos notificados ha aumentado en los últimos años: 25 en 2004, 47 en 2005 y 72 en 2006; la mayoría de los casos recientes se han registrado en el Estado de Victoria y en la ciudad de Point Lonsdale. En varios países (Camerún, Congo, Gabón, Sudán, Togo y Uganda) se están notificando cada vez más casos. Después de 30 años en los que no ha habido notificaciones oficiales, un estudio llevado a cabo en la región sudoriental de Nigeria en 2006 confirmó algunos casos. En China también se han descrito algunos casos, pero se desconoce la extensión de la enfermedad. Informes recientes indican por primera vez que la enfermedad puede ser endémica en la zona de Brasil fronteriza con la Guyana Francesa. Estas cifras señalan la presencia de la enfermedad, pero es posible que no reflejen la magnitud real del problema.
La determinación exacta de la prevalencia y la carga de morbilidad requiere investigaciones considerables, entre otros motivos porque:
  • Los conocimientos sobre la enfermedad son insuficientes, tanto entre los trabajadores sanitarios como entre la población general, lo cual hace que haya una importante subnotificación;
  • Las personas más afectadas por la UB viven en zonas rurales remotas y tienen poco contacto con el sistema de salud;
  • Las formas de presentación clínica de la enfermedad son variables, por lo que la UB se confunde a menudo con otras úlceras y enfermedades cutáneas tropicales, y
  • La UB no es una enfermedad de declaración obligatoria en muchos países.
Todo ello dificulta la determinación del número exacto de personas afectadas por la enfermedad y la localización de todas las zonas endémicas. Los sistemas de vigilancia deben estar alerta tanto en los países endémicos como en aquéllos en los que no se han notificado casos de UB, pero tienen frontera con los países endémicos. Cabe la posibilidad de que otros países tropicales y subtropicales se vuelvan endémicos; una vez más, es necesaria una vigilancia atenta. Ocasionalmente, la enfermedad aparece en personas de Norteamérica y Europa que han viajado a zonas endémicas, lo cual plantea importantes dificultades diagnósticas a los médicos que no están familiarizados con la enfermedad.

Signos y síntomas

La UB suele comenzar como una tumefacción cutánea móvil e indolora, llamada nódulo. La enfermedad puede presentarse como una gran zona de induración o una tumefacción difusa de las piernas o brazos. Las cepas de M. ulceransaisladas en las diferentes formas clínicas de la enfermedad en una determinada región geográfica parecen ser idénticas, lo cual indica que los factores del huésped pueden desempeñar un importante papel como determinantes de las diferentes presentaciones clínicas. Debido a las propiedades inmunosupresoras locales de la micolactona, o quizás a otros mecanismos desconocidos, la enfermedad progresa sin dolor ni fiebre, y eso puede explicar que los pacientes no busquen tratamiento rápidamente. De cualquier modo, en ausencia de tratamiento aparecen úlceras masivas, con los clásicos bordes socavados. La ocasional afectación ósea se asocia a grandes deformidades. Cuando las lesiones se curan, la fibrosis puede producir limitación de la movilidad de los miembros y otras discapacidades permanentes en aproximadamente un cuarto de los pacientes. Otras enfermedades que pueden confundirse con la UB son las úlceras fagedénicas tropicales, a menudo llamadas simplemente úlceras tropicales, la leishmaniasis (especialmente en Sudamérica), los nódulos de la oncocercosis y las infecciones fúngicas cutáneas.

Diagnóstico

En las zonas endémicas, los profesionales sanitarios con experiencia suelen establecer el diagnóstico de la UB basándose en los hallazgos clínicos. Debido a problemas logísticos y operativos, las pruebas de laboratorio raramente se utilizan para tomar decisiones terapéuticas. Aunque se pueden aplicar a las extensiones y tejidos obtenidos durante el tratamiento para confirmar el diagnóstico clínico de forma retrospectiva, esto raramente se hace.
Las cuatro pruebas de laboratorio que más se utilizan para confirmar el diagnóstico son:
  • El examen directo de las extensiones. En los servicios de salud locales donde se puedan realizar baciloscopias para la tuberculosis también se puede efectuar rápidamente un examen de las extensiones de material procedente de las úlceras o de biopsias. Sin embargo, la sensibilidad de este método es baja (aproximadamente 40%) porque los bacilos no están distribuidos uniformemente por los tejidos y porque su número tiende a disminuir con el tiempo.
  • Cultivo de M. ulcerans. Es un procedimiento que se realiza con las muestras de las úlceras o las biopsias y que tarda 6 a 8 semanas o más; su sensibilidad es de aproximadamente un 20 a 60%.
  • Reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Es una técnica que proporciona resultados en dos días y en la que se utilizan muestras de biopsias o extensiones de material procedente de las úlceras; su sensibilidad es de aproximadamente un 98%.
  • Histopatología. Es un método que requiere biopsias; su sensibilidad es de aproximadamente un 90% y es útil para establecer el diagnóstico diferencial cuando los resultados de los tres métodos anteriores son negativos.
No obstante, los métodos 2 a 4 sólo están disponibles en laboratorios de referencia y de investigación, que a menudo están lejos de las zonas endémicas. Recientemente se ha desarrollado una prueba de RCP innovadora, basada en reactivos secos, que se puede utilizar en los laboratorios de los hospitales distritales.
Es urgente disponer de una prueba de diagnóstico simple y rápida que se pueda utilizar sobre el terreno, de forma que la enfermedad se pueda tratar localmente y sin grandes costos en su forma incipiente (nodular). No obstante, las mayores dificultades diagnósticas se plantean precisamente en las fases tempranas de la enfermedad. La distribución de la toxina de M. ulcerans en las lesiones es más amplia que la de los bacilos, por lo que el desarrollo de un anticuerpo contra la micolactona podría proporcionar una prueba diagnóstica rápida utilizable sobre el terreno. Por otra parte, la secuenciación del genoma de M. ulcerans ha revelado proteínas que parecen ser exclusivas de este microorganismo. Entre las grandes prioridades de la investigación se encuentran el desarrollo de anticuerpos antimicolactona y el estudio de estas proteínas como posibles antígenos que se puedan utilizar en una prueba simple de diagnóstico en sangre.

Tratamiento

Las recomendaciones terapéuticas actuales consisten en:
  • La combinación de rifampicina y estreptomicina/amikacina durante 8 semanas como tratamiento de primera línea contra todas las formas activas de la enfermedad. Los casos nodulares y los no complicados pueden tratarse sin necesidad de hospitalizarlos.
  • Intervención quirúrgica para eliminar el tejido necrosado, cubrir los defectos cutáneos y corregir las deformidades.
  • Intervenciones para evitar o minimizar las discapacidades.
La experiencia terapéutica adquirida en cerca de 300 pacientes de Benin, Camerún y Ghana ha revelado que la administración de rifampicina y estreptomicina durante 8 semanas, conforme a las directrices de la OMS, produce la curación completa de cerca de un 50% de las lesiones. Además, es posible tratar a algunos pacientes en régimen ambulatorio. Las recidivas tras el tratamiento antibiótico son de menos del 2%, en comparación con un 16-30% tras el tratamiento exclusivamente quirúrgico. Estos datos alentadores están cambiando la estrategia de control y tratamiento de la úlcera de Buruli, que hasta 2004 estaba centrada en el tratamiento quirúrgico.

Aspectos sociales y culturales

En los países en desarrollo, la búsqueda de tratamiento por parte de los pacientes con UB está muy influenciada por las creencias y las prácticas socioculturales. El primer recurso suele ser el tratamiento tradicional. Además del alto costo del tratamiento quirúrgico, también hay que tener en cuenta el miedo a la cirugía, las cicatrices y las posibles amputaciones. La estigmatización debida a la desfiguración es otro problema que hace que los afectados eviten buscar tratamiento. En consecuencia, la mayoría de los pacientes buscan tratamiento demasiado tarde, y ello hace que los costos, tanto directos como indirectos, sean considerables. El impacto de la enfermedad en los escasos servicios de salud de las zonas afectadas es enorme. Las largas estancias en el hospital, a menudo de más de 3 meses, representan una enorme pérdida de productividad para los adultos y los familiares que los cuidan, y una pérdida de oportunidades educativas para los niños. La atención a largo plazo a los incapacitados, en su mayoría niños de menos de 15 años, supone una pesada carga adicional para las familias afectadas.

Costo económico

La UB supone una pesada carga económica para las familias afectadas y los sistemas de salud que tienen que diagnosticar la enfermedad y tratar a los pacientes. Por ejemplo, en Ghana, en el periodo 2001-2003, los costos anuales totales medianos de la UB para una familia oscilaron entre US$ 76,20 (16% de los ingresos de un año de trabajo) por paciente con enfermedad nodular y US$ 428 (89% de los ingresos de un año de trabajo) por paciente amputado. El costo medio estimado del tratamiento de un caso de UB en 1994-1996 fue de US$ 780 por paciente, cantidad muy superior al gasto sanitario del gobierno por habitante. En Australia, en 1997-1998, el costo medio del diagnóstico y tratamiento de un caso de UB fue de AUS$ 14 608, cantidad unas siete veces mayor que el gasto sanitario nacional medio por persona (AUS$ 2557). Por consiguiente, la detección y tratamiento tempranos de la UB resultan económicos y deben fomentarse ampliamente. Es necesario investigar cuáles son los tratamientos de esta enfermedad que resultan rentables.

Prevención

La vacunación con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) parece proporcionar una cierta protección a corto plazo contra la enfermedad. Aunque la protección es limitada, la cobertura vacunal completa con la BCG puede resultar útil en las zonas rurales afectadas. El mejoramiento de las vacunas basadas en la BCG, la atenuación racional de una cepa viva de Mycobacterium ulcerans y las vacunas constituidas por subunidades de las proteínas de superficie o la propia toxina son algunos de los aspectos en los que puede avanzar la investigación sobre las vacunas. Una vacuna segura y eficaz que pudiera utilizarse en las zonas endémicas de aparición reciente podría constituir la forma más eficaz de combatir la úlcera de Buruli a largo plazo.

Estrategias de control

En ausencia de instrumentos eficaces para controlar la UB, las estrategias de control actuales tratan de reducir el sufrimiento prolongado, las discapacidades y las consecuencias socioeconómicas de la enfermedad. En la reunión anual de la Iniciativa Mundial de la OMS contra la Úlcera de Buruli, celebrada en Ginebra (Suiza) del 14 al 17 de marzo de 2005, se acordaron las siguientes estrategias de control:
  • Detección temprana de los casos a nivel comunitario, e información, formación y comunicación.
  • Formación de los profesionales sanitarios, los maestros y los agentes de salud de los pueblos.
  • Tratamiento de los casos, combinando la antibioticoterapia, la cirugía y la prevención de la discapacidad/rehabilitación.
  • Confirmación de los casos mediante pruebas de laboratorio.
  • Registros y sistemas de notificación normalizados en los que se utilicen los formularios BU01 y BU02, y el programa informático HealthMapper.
  • Fortalecimiento de los servicios de salud.
  • Monitorización y evaluación de las actividades de control.

Secuenciación del genoma

En febrero de 2007 se publicó la secuencia genómica completa de M. ulcerans, que contribuirá al avance de las investigaciones sobre el desarrollo de pruebas diagnósticas simples y rápidas y de nuevos tratamientos farmacológicos y vacunas. La secuenciación del genoma de M. ulcerans ha permitido identificar los genes productores de la micolactona y esclarecido la síntesis de esta toxina. Esta información está ayudando a los científicos a encontrar la forma de bloquear su producción, que podría convertirse en una nueva opción terapéutica.

Investigaciones prioritarias

Hay seis grandes prioridades en la investigación sobre la UB: el modo de transmisión, el desarrollo de pruebas diagnósticas simples, los tratamientos farmacológicos y otras nuevas modalidades terapéuticas, el desarrollo de vacunas, los estudios socioeconómicos y los estudios para determinar su incidencia y prevalencia.

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